海洋真菌から得られたアルカロイドの生合成研究

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これまでに Aspergillus 属あるいは Penicillium 属真菌からは、多くのプレニル化されたインドールアルカロイドが単離・構造決定されています。中でも、複雑な bicyclo[2.2.2]diazaoctane 環を有するアルカロイドは、有機合成のチャレンジングな標的とされ、複数の研究グループにより合成研究が行われています。また、生物活性としては、抗腫瘍、抗菌、駆虫、殺虫、カルモジュリン阻害など、幅広い作用が報告されています。私たちは2001年7月に能登半島で採集したイガイから Aspergillus protuberus MF297-2 を単離しました。そして、この菌の培養液に細胞毒性と細胞周期阻害活性が検出されたので活性物質の精製を行いました。これまでに多数の新規プレニル化インドールアルカロイドを単離し、採集地に因み notoamide(ノトアミド)と命名しました。その後、notoamide B と stephacidin A のエナンチオマー(鏡像異性体)が、ハワイのキノコから単離された Aspergillus amoenus (formerly Aspergilus versicolor) NRRL 35600 から単離されました。さらに、台湾の土壌から単離された Aspergillus taichungensis IBT 19404 から インドールアルカロイドとしては非常に新規性の高い構造を有する化合物を単離し taichunamide と命名しました。また、この真菌の主成分は、notoamide B や stephacidin A のジアステレオマーである versicolamide B や 6-epi-stephacidin A であることがわかりました。これら化合物が有する bicyclo[2.2.2]diazaoctane 環は、分子内 Diels-Alder 反応で生成していると考えられます。現在、米国コロラド州立大学の Williams 教授および米国ミシガン大学の Sherman 教授と、生合成機構に関する共同研究を行っています。

ノトアミド関連論文

1. Isolation of amoenamide A and five antipodal prenylated alkaloids from Aspergillus amoenus NRRL 35600. Tetrahedron Lett. 58 (29), 2797-2800 (2017).
2. Taichunamides: prenylated indole alkaloids from Aspergillus taichungensis (IBT 19404). Angew. Chem. Int. Ed. 55 (3), 1128-1132 (2016).
3. Natural Diels−Alderases: Elusive and irresistible (Perspective in The Journal of Organic Chemistry’s Special Issue “50 Years and Counting: The Woodward−Hoffmann Rules in the 21st Century”). J. Org. Chem. 80 (23), 11672-11685 (2015).
4. Comment on “Asymmetric syntheses of sceptrin and massadine and evidence for biosynthetic enantiodivergence“. Science (Technical Comment), 349 (6244), 149 (2015).
5. Isolation of notoamide S and enantiomeric 6-epi-stephacidin A from the fungus Aspergillus amoenus: Biogenetic implications. Org. Lett. 17 (3), 700-703 (2015).
6. Bioconversion of 6-epi-notoamide T produces metabolites of unprecedented structures in a marine-derived Aspergillus sp. Tetrahedron Lett. 56 (1), 247-251 (2015).
7. Synthesis and bioconversions of notoamide T: A biosynthetic precursor to stephacidin A and notoamide B. Org. Lett. 15 (1), 22-25 (2013).
8. Comparative analysis of the biosynthetic systems for fungal bicyclo[2.2.2]diazaoctane indole alkaloids: the (+)/(-)-notoamide, paraherquamide and malbrancheamide pathways. MedChemComm 3 (8), 987-996 (2012).
9. Study on the biosynthesis of the notoamides: Pinacol-type rearrangement of isoprenyl unit in deoxybrevianamide E and 6-hydroxydeoxybrevianamide E. Tetrahedron Lett. 52 (51), 6923-6926 (2011).
10. Biosynthetic studies of the notoamides: Isotopic synthesis of stephacidin A and incorporation into notoamide B and sclerotiamide. Org. Lett. 13 (15), 3802-3805 (2011).
11. Studies on the biosynthesis of the notoamides: Synthesis of an isotopomers of 6-hydroxydeoxybrevianamide E and biosynthetic incorporation into notoamide J. J. Org. Chem. 76 (15), 5954-5958 (2011).
12. Notoamide E: Biosynthetic incorporation into notoamides C and D in cultures of Aspergillus versicolor NRRL 35600. Tetrahedron Lett. 52 (16), 1987-1989 (2011).
13. Studies on the biosynthesis of the stephacidins and notoamides. Total synthesis of notoamide S. Heterocycles 82 (1), 461-472 (2010).
14. Genome-based characterization of two prenylation steps in the assembly of the stephacidin and notoamide anticancer agents in a marine-derived Aspergillus sp. J. Am. Chem. Soc. 132 (36), 12733-12740 (2010).
15. Notoamide O, a structurally unprecedented prenylated indole alkaloid, and notoamides P-R from a marine-derived fungus, Aspergillus sp. J. Nat. Prod. 73 (8), 1438-1440 (2010).
16. Asymmetric total syntheses of (+)- and (-)-versicolamide B and biosynthetic implications. Nat. Chem. 1 (1), 63-68 (2009).
17. Isolation of antipodal (-)-versicolamide B and notoamides L-N from a marine-derived Aspergillus sp. Org. Lett. 11 (6), 1297-1300 (2009).
18. Isolation of notoamides E, a key precursor in the biosynthesis of prenylated indole alkaloids in a marine-derived fungus, Aspergillus sp. J. Am. Chem. Soc. 131 (11), 3834-3835 (2009).
19. Notoamides F-K: prenylated indole alkaloids isolated from a marine-derived Aspergillus sp. J. Nat. Prod. 71 (12), 2064-2067 (2008).
20. Notoamides A-D: new prenylated indole alkaloids isolated from a marine-derived fungus, Aspergillus sp. Angew. Chem. Int. Ed. 46 (13), 2254-2256 (2007).
21. A concise total synthesis of the notoamides C and D. Angew. Chem. Int. Ed. 46 (13), 2257-2261 (2007).
22. A concise, biomimetic total synthesis of stephacidin A and notoamide B. Angew. Chem. Int. Ed. 46 (13), 2262-2265 (2007).

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